恶性血液病病人感染的诊断与处理

1、全身性感染（脓毒症，Sepsis):机体遭受细菌或其他病源微生物及其毒素攻击引起的炎症反应。

全身性炎症反应综合症 （Systemic Inflammatory Response Syndrome SIRS〕。

指感染/非感染因素导致的全身性炎症反应。

2、影响SIRS的因素
*细胞因子(Cytokine, CK)
*内毒素与肠源性感染
*内皮细胞与内皮素
*补体系统的激活

3、重新认识SIRS对感染治疗策略的影响:

3.1 毒血症的炎症反应可不受抗菌素治疗的影响而持续存在和发展。治疗感染除应用抗 生素外，应注意机体病理过程各环节的调控，如咽、肠源性感染的处理，前列腺素抑制剂，氧自由基的各种抑制和/或清除剂, 生长激素和全身代谢支持等。

3.2 感染/毒血症可引起局部组织及远隔部位的损伤, 应加强早期鉴别,避免MODS发生。

3.3 危重病人抗菌素选择应考虑其对内毒素及细胞因子产生的影响。

二、粒细胞减少病人的感染:

粒减病人伴发热的发病率不断上升,源于肿瘤患者的增加和肿瘤化疗的进展。大多数接受强化疗、放疗及造血干细胞移植的患者，病程中会出现为时不等的中性粒细胞减少，部分病人粒减可维持数周。

1、粒细胞减少病人发热的定义及评价

1.1.1体温:338°C 超过1小时可除外变变反应发热者。
1.1.2ANC <500/u1或<1000/u1, 但可预计降至￡500/u1者。

1.2 评价:现代诊断技术不够快且不敏感, 应尽早经验性治疗。应计算最后一次化疗的第1天到发热时的天数，以估计ANC减低的时期。

1.2.1发热出现在用血液制品6小时内无可疑感染的表现时，不应视为感染。
1.2.2严密观察常见感染的部位：牙周、咽、食道下部、肺、会阴肛门、皮肤损伤处、甲周等。粒细胞减少病人尿路感染可无脓尿，CNS感染其csf常规检查可正常。应做穿刺液培养或细胞涂片染色。
1.2.3培养标本应在发热时采取，送细菌/真菌双培养或涂片。持续发热者应查分枝杆菌/TB菌培养、细胞内病源微生物检查及病毒、原虫检查。找不到病灶者，应注意鼻前庭（可有MRSA、耐青霉素肺炎球菌、曲霉菌感染〕、咽、尿、直肠分泌物检查）可有绿脓杆菌、多药耐药G－杆菌、耐万古霉素的肠球菌定植〕。

2.粒细胞减少病人感染的特点及面临的挑战

2.1特点：

2.1.1病情危险，病死率高。
2.1.2感染易扩散。败血症（95％菌血症〕、肺炎、脑膜炎等严重感染发生率高、混合感染多。
2.1.3临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶。
2.1.4抗菌治疗效果差。
2.1.5早期确诊难：同时存在的多系统功能紊乱限制了某些检查的进行；条件致病菌对正常人很少致病；病源学诊断，药敏方法不全或未建立，对此类感染的经过、合并症经验不足。
2.1.6院内感染、耐药菌感染、二重感染率高。

2.2面临的挑战：共二大类　

2.2.1机体防御系统、免疫功能缺陷。

非特异性防御系统：

机械屏障、皮肤粘膜、血脑屏障、血胎屏障、临近部位寄殖菌（如：表葡、金葡〕。

细胞吞噬及体液免疫：补体、溶酶体、IFN等因调理反应受损易导致英膜菌如肺炎球菌、流感杆菌等感染。

特异性防御系统：

免疫球蛋白

细胞免疫一易至细胞内病原微生物感染（TB、病毒、真菌、卡氐肺孢子虫、弓形体、军团菌等〕

2.2.2院内感染：指住院48－72hr后发生的感染。

感染人群：
*一般人群：9.27%
*ICU:10%
*恶性血液病:47.7%, 死亡率高达56.8%

感染部位
*泌尿系:23%
*下呼吸道22%
*外科切口感染:10%
*皮肤感染:9%

相关因素：
*ANC 500?1000/ul:感染率65.4%
D100/ul:　 感染率100%
*抗生素:未用:感染率12.5%
三种:感染率64.3%

2.2.3.菌群变迁:
*G-菌中,大肠、绿脓杆菌减少，而克雷白、肠杆菌属、沙雷氏菌、其它假单胞菌属增多。
*G＋球菌增多：表葡、MRSA、肠球菌增多。
*分枝杆菌、酵母菌、病毒感染、原虫感染上升。
*耐药菌感染上升：MRSA、耐青霉素的肺炎球菌、多药耐药肠球菌、MRSE。

2.2.4细菌耐药性：院内感染菌有较高耐药率及多重耐药现象。

机理：
*酶：
灭活酶（如B－内酰胺酶〕：
I类酶由染色体介导，见于肠杆菌科如克雷白杆菌、大肠杆菌。
非I类酶质粒介导常见于沙雷力、绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌、梅橼酸杆菌、肠杆菌属。

钝化酶：氨基糖　类
*改变细菌膜的通透性导致抗生素渗入障碍（如固有耐药性〕
*靶位蛋白改变
*细菌增加对抗菌药物的拮抗物
*其他：细菌代谢或外环境的改变如L型菌和生物膜(Biofilm);BF是由微生物及其分泌的大量有机物积聚而成。使游离菌致死的抗菌素剂量往往对生物膜中的细菌无效。而用低于致死剂量的抗菌素又易致耐药性产生。陈旧性生物被膜的形成是医疗器械相关的感染，慢支等肺部感染中细菌如绿脓杆菌不易被清除的原因。

九十年代面临抗菌素耐药的三大问题

革兰氏阴性菌中B－内酰胺酶，特别是ESBLs问题
肠球菌及随后的葡萄球菌耐万霉素问题
其他细菌的耐药问题等
*RPSR株
*持续高产、染色体介导的AmpC酶菌株
*多重耐药绿脓杆菌
*多重耐约鲍曼不动杆菌
*多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌
*ESBLs:超广谱B-内酰胺,1983年德国首先发现
*丝氨酸蛋白酶的衍生物,由经典的TEM2衍生而来。是 B－内酰胺环上1－4氨基酸突变所至。
*通过质粒传播，耐药质粒可同时携带其他抗菌药的耐药基因如妥布霉素、庆大、SMZCO药基因，同时可对喹喏酮类交叉耐药，与多重耐药有关。
*分子量大，为丝氨酸蛋白酶的衍生物，可紧密包裹素于酶体内，破坏 B－内酰胺环。
*ESBLS常见于肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌、产酸克雷白、产气肠杆菌及其他肠杆菌科。
*2/3ESBLS的克雷白杆菌白症病人，本人并未用过三代头孢菌素，为院内感染所至。

ESBLs定植或感染相关的危险因素：
*经常或长期住院或长期住ICU语病房
*粒细胞减少，尤恶性血液病
*长期用治疗、预防性抗菌素尤三代头孢菌素者
*近斯手术或进行有创性操作者

ESBLs的治疗

1、首选碳青霉烯类加不加氨糖抗菌素
2、 B－内酰胺抗菌素与酶的复合剂（少部分病例有效〕
3、第三代喹喏酮类、氨糖类、黄胺类如药敏试验敏感，可能有效
4、头霉素类（如头孢西丁〕部分有效

除此外： B－内酰胺类包括3、4代头孢菌素均无效。
MRSA：耐甲氧西林金葡
＊MRSA耐药基因位于色体上，较稳定，来源于基因突变或TN转移。
耐药X基因：产青霉素酶的基因在质粒上，不稳定，易丢失。

VRE：耐万古霉素肠球菌
*八十年代MRSA的增加使用万古毒素增多，第三代头孢及灭滴灵的广泛使用均可能导致VRE
*VRE一旦进入肠道，能持续生存很长时间，经粪便排泄）VER病人带菌者＝1/5－10
*治疗困难。研制中的药有链阳霉素〔streptogramin〕 Oxazolidinones

2.2.5二重感染的菌群失调：发生率2－3％。一般出现在用药三周之内

正常人消化道寄殖大量细菌：
*常在菌：厌氧，兼性厌氧，需氧菌等。
*过路菌：致病菌（腐生菌〕
低毒力机会致病菌

二重感染分类

1、细菌性：伪膜性肠炎（金葡、难辨梭芽菌〕
2、真菌性：白色念珠菌性肠炎
3、异型耐药菌：抗菌素选择性压力所致、如MRSA
4、肠道菌定位转移：（亦可在抗菌素诱导下发生〕

3、粒细胞减少患者发热的主要原因：

3.1感染：细菌、真菌、病毒、原虫
3.2肿瘤性发热：肿瘤坏死、细胞因子释放、出血、致热源、血检性静脉炎等。
3.3其他原因：药物、输血、合并症。

4、粒细胞减少患者感染性发热可分为三种情况

4.1微生物学诊焖的细菌感染：现60－70％由革兰氏阳性菌引起
4.2临床诊断的感染：虽未分离到致病菌，但可明确发生感染的部位、如肺炎、软组织感染等。
4.3不明病源的感染：不能明确感染的部位和病原菌，又缺乏其他非感染性发热的证据。恶性血液病的许多感染属此类，需以经验治疗。

5、粒细胞减少病人发热的细菌学原因：

5.1.常见菌：
5.1.1G＋菌：金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、Streptococus pygenes、粪肠球菌、棒状杆菌属
5.1.2G－菌：大肠杆菌、克雷白菌属、绿脓杆菌属等。
5.2.不常见菌：

G－菌：肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、枸橼酸菌属、Stenotiophomonas moltophilia。（黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌〕

厌氧菌：类杆菌属、梭状芽胞杆菌属、丙酸杆菌属。

6、东方人常见的感染：

病毒性肝炎发病率较高，但乙肝发病率已下降。目前输血致肝炎中90％为丙型。丙肝抗体出现晚(4-32周后〕，故加强病原的基因检测至关重。

结核病在我国和东南亚亦常见。临床表现常不典型，因白血病免疫缺陷，结核菌素试验常阴性，肺浸润时X光表现类似肺炎，难以辩别。肺外结核如粟粒结核、皮肤关节结核亦不少见。

7、白血病的感染：

由于化疗及支持疗法的进展，白血病患者的预后已大为改观，生存期明显延长，特别是骨髓移植的开展，为各类白血病提供了更多的治愈机会。但感染仍是白血病最常见的合并症和死亡原防治均有一定特点：现讨论如下：

7．lAML：易感原因主要为粒细胞减少，其次为穿刺、粘膜损伤以及放化疗和皮质激素的应用。发病率高，以G一杆菌（绿脓、克富白、大肠杆菌）感染为主。G＋球菌有表葡、金葡、草绿色链球菌等，真菌有白色念殊菌，曲菌和毛霉菌，也可有病毒感染及上卡氏肺饱子虫感染。感染合分位有咽、肛周、肺、 皮肤，部8分病人定位不明。

7．2　ALL：基本同AML，但因长期用激素治疗，病毒感染如vzv、　HSV，　CMV更明显。

7．3CLL，除化疗所致料细胞减少，T细胞功能异常外，B细胞功能缺损使CLL感染为正常人的5倍，常见病原菌为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌。晚期革兰氏阴忏杆菌感染增加。此外在伴有细胞免疫缺损者亦可并发vzv病毒感染，新型隐球菌、军团菌（Legionella　）感染。接受皮质激素治疗的患者亦可合并卡氏肺孢子虫感染。肺部是cLL感染最常累及的器官，新型隐球菌则最常侵犯脑膜，可疑是应取脑脊液直接涂片或进行细菌培养，并可做新型隐球菌抗原测定以确诊。

7．4．1BMT前阶段，0日以r前），此阶段不同病人因免疫状态不同，易感性不同。静脉插管，放化疗所致免疫缺陷及粘膜屏障的破切；急易感因素，使细菌乘虔而入。其病原菌多为寄生在肠道的杆菌、霉菌与病毒少见。

7．4．2BMT早期：（0至＋30t1）：患者白细胞的骤降使之进入感染最危险期，极易有细菌尤其是G－杆菌感染，常表现为败血症。败血症的高峰期为BMT后8－10日（FurTnan等，1990），感染率可高达50％（Meye等，1983）。近年来由于新型抗生素的问世，某些地区G＋球菌的感染又有上升。霉菌感染以念珠菌及曲霉菌多见。特别以长期应用抗菌素或粒缺时间长者为明显，病毒以HVS多见，多为内源性临床表现为疮疹性龈口炎及溃疡，亦有表现为食道炎、气管炎和肺炎者。此种病变应及时做病原检查，以便与化放疗引起的类似病变相鉴别。

7.4.3BMT中期（＋30一＋100日）：随着骨髓的植粒细胞上升、但功能0仍有缺陷o若合并急性GVHD，则发生严重感染的危险性较高。病毒感染是此期量重要的合并症，尤外源性感染CMV感染，导致间质性肺炎。发热、肝炎及骨髓抑制。异基因BMT，年龄较大接受TBI及伴有GGVHD者发病率高。此期细菌及霉菌感染，在无GVHD及骨髓排斥各者不多见！

7．4．4BMT的期（＋100日之后）：此期感染率及其严重度与慢性GVHD者感染已逐渐减少。此期细菌感染以G＋球菌多见，肺炎双球菌性肺炎可高达27％，亦可有上呼吸道感染，败血症。病毒感染中以VZV量常见，多发生在BMT后1年内。大部分病情较轻，少数播散致间质性肺炎、肝炎或脑炎。

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