研究进展
新型酪氨酸激酶抑制剂——PKC412
作者： 来源： 日期 07-09-12 11:17:14 点击数：
本报讯 美国Ｄａｎａ－ｆａｒｂｅｒ癌症研究所Ｓｔｏｎｅ等在去年１２月美国血液病学会年会上报告，一种新型酪氨酸激酶抑制剂——ＰＫＣ４１２通过抑制ＦＬＴ３靶点对急性粒细胞白血病（ＡＭＬ）发挥显著生物学效应和临床疗效。
约３０％的ＡＭＬ患者ＦＬＴ３基因发生突变，致使酪氨酸激酶持续活化。突变有两种：一种是在近膜区的内部串联重复（ＩＴＤ），编码了一个３～３３个氨基酸的插入片段；一种是活化环中密码子Ｄ８３５发生突变。这些活化的ＦＬＴ３受体导致因子依赖性细胞系的自发性增殖及存活时间延长。在动物实验中，ＦＬＴ３突变可使小鼠发生致死性骨髓增殖性疾病（ＭＰＳ）。有ＦＬＴ３突变的ＡＭＬ患者一般预后不好。ＰＫＣ４１２能有效抑制ＦＬＴ３激酶活性，阻断ＦＬＴ３介导的细胞增殖，延长ＦＬＴ３相关ＭＰＳ小鼠的寿命。
为了证实ＰＫＣ４１２对有ＦＬＴ３变异的ＡＭＬ的治疗作用，Ｒｉｃｈａｒｄ等对ＰＫＣ４１２进行了Ⅱ期临床研究。该研究共纳入８例患者（６例男性，３８～７２岁），所有患者均为复发或难治性ＡＭＬ、或者不适于接受化疗者。３例为难治性ＡＭＬ，５例为复发性ＡＭＬ（４例初次复发，１例再次复发）。５例患者细胞遗传学检查正常。全部患者都有ＦＬＴ３ ＩＴＤ突变（６～３３个氨基酸）。８例患者均接受ＰＫＣ４１２治疗，中位治疗时间为３０天。患者对药物耐受良好，最常见的副作用为轻度恶心。３例中断治疗的患者均不是因为疾病进展所致。１例由于疾病或脓毒症相关的高胆红素血症，于治疗第１９天停药；１例治疗前即患有慢性肾衰（肌酐３．７ ｍｇ／ｄｌ）的患者，在第１１天出现呼吸窘迫，在第１８天发展为不明原因的致死性肺毒性损伤；１例第２５天时出现重度昏迷，第２９天死亡，原因不明。虽然在ＡＭＬ活动期难以确定中性粒细胞减少的原因，但２例患者的中性粒细胞减少可能是药物所致。６例患者外周血原始细胞计数出现明显的暂时性降低，在第８～４２天下降最为显著。唯一的１例未检测到野生型ＦＬＴ３等位基因的患者，原始细胞数没有减少。１例患者骨髓原始细胞数从治疗前的８０％降到第５７天的３０％，同期外周血原始细胞从６５２４０／μｌ降到１００／μｌ，但均未达到完全缓解或部分缓解。外周血原始细胞减少持续了２．５个月。对该患者白血病细胞进行Ｗｅｓｔｅｒｎ 印迹分析显示治疗初期存在ＦＬＴ３结构性酪氨酸磷酸化，到治疗２８天和５７天已检测不到ＦＬＴ３。(摘自<<中国医学论坛报>>)
约３０％的ＡＭＬ患者ＦＬＴ３基因发生突变，致使酪氨酸激酶持续活化。突变有两种：一种是在近膜区的内部串联重复（ＩＴＤ），编码了一个３～３３个氨基酸的插入片段；一种是活化环中密码子Ｄ８３５发生突变。这些活化的ＦＬＴ３受体导致因子依赖性细胞系的自发性增殖及存活时间延长。在动物实验中，ＦＬＴ３突变可使小鼠发生致死性骨髓增殖性疾病（ＭＰＳ）。有ＦＬＴ３突变的ＡＭＬ患者一般预后不好。ＰＫＣ４１２能有效抑制ＦＬＴ３激酶活性，阻断ＦＬＴ３介导的细胞增殖，延长ＦＬＴ３相关ＭＰＳ小鼠的寿命。
为了证实ＰＫＣ４１２对有ＦＬＴ３变异的ＡＭＬ的治疗作用，Ｒｉｃｈａｒｄ等对ＰＫＣ４１２进行了Ⅱ期临床研究。该研究共纳入８例患者（６例男性，３８～７２岁），所有患者均为复发或难治性ＡＭＬ、或者不适于接受化疗者。３例为难治性ＡＭＬ，５例为复发性ＡＭＬ（４例初次复发，１例再次复发）。５例患者细胞遗传学检查正常。全部患者都有ＦＬＴ３ ＩＴＤ突变（６～３３个氨基酸）。８例患者均接受ＰＫＣ４１２治疗，中位治疗时间为３０天。患者对药物耐受良好，最常见的副作用为轻度恶心。３例中断治疗的患者均不是因为疾病进展所致。１例由于疾病或脓毒症相关的高胆红素血症，于治疗第１９天停药；１例治疗前即患有慢性肾衰（肌酐３．７ ｍｇ／ｄｌ）的患者，在第１１天出现呼吸窘迫，在第１８天发展为不明原因的致死性肺毒性损伤；１例第２５天时出现重度昏迷，第２９天死亡，原因不明。虽然在ＡＭＬ活动期难以确定中性粒细胞减少的原因，但２例患者的中性粒细胞减少可能是药物所致。６例患者外周血原始细胞计数出现明显的暂时性降低，在第８～４２天下降最为显著。唯一的１例未检测到野生型ＦＬＴ３等位基因的患者，原始细胞数没有减少。１例患者骨髓原始细胞数从治疗前的８０％降到第５７天的３０％，同期外周血原始细胞从６５２４０／μｌ降到１００／μｌ，但均未达到完全缓解或部分缓解。外周血原始细胞减少持续了２．５个月。对该患者白血病细胞进行Ｗｅｓｔｅｒｎ 印迹分析显示治疗初期存在ＦＬＴ３结构性酪氨酸磷酸化，到治疗２８天和５７天已检测不到ＦＬＴ３。(摘自<<中国医学论坛报>>)
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