研究进展
慢性淋巴细胞白血病预后指标
作者： 来源： 日期 07-09-12 09:39:20 点击数：
慢性淋巴细胞白血病（
CLL
）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，多见于老年男性。在欧美国家，
60~80
岁人群
CLL
发病率高达
20~30
例
/10
万人口，亚洲国家发病率较低。尽管我国
CLL
发病率低于西方国家，但随着人口老龄化，
CLL
发病有逐年递增的趋势。
CLL
具有显著的临床异质性，中位生存时间为
2~20
年不等，这就要求血液病工作者寻找判断预后的指标。早期用于判断
CLL
预后的参数主要为：疾病临床分期（
Rai/Binet
分期）、外周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、骨髓浸润模式等。近年来，随着免疫学、细胞
/
分子遗传学及分子生物学的进展，
CLL
的预后因素研究进展迅速。
临床分期系统
临床上估计预后最早、最常用的方法是： Rai 和 Binet 等根据淋巴系统受累范围及是否存在贫血、血小板减少而建立的临床分期系统。但是该分期系统存在缺陷，即在疾病发展过程中每一例处于同一期的患者都有异质性，因此不能预测疾病早期是否进展及进展的速度。
细胞 / 分子遗传学异常
仅 20% 的 CLL 患者可采用常规染色体显带技术（ CC ）检测到克隆性染色体异常。随着荧光原位杂交（ FISH ）及比较基因组杂交（ CGH ）技术的发展，约 80% 的 CLL 患者可检测到染色体异常，其中最常见的是 del(13q14) 、 +12 、 11q- 、 del(17p13) 及 14q+ ，这些异常与预后关系密切。单纯 del(13q14) 常于 Binet A 期出现，预后同正常核型患者相似，若伴有其他染色体异常，则通常预后不佳； +12 在不典型 CLL 中的发生率较高，常在疾病进展期或晚期出现，生存期短；约 20% 的 CLL 患者有 11q- ，发病年龄多较年轻，一般 <55 岁，且病程常表现为侵袭性； del(17p13)CLL 患者的细胞形态多不典型（幼淋 >10% ），血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平增高，多处于疾病晚期，对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短； 14q+ 常涉及 14q32 带，以 t(11;14) 和 t(14;19) 多见，前者可导致位于 14q32 的免疫球蛋白重链（ IgH ）与位于 11q13 的细胞周期蛋白（ CCND1 ）并置，激活 BCL-1 基因，后者导致 IgH 与位于 19q13 的 BCL-3 并置，激活 BCL-3 基因，淋巴细胞形态不典型，疾病进展迅速，预后差。
CD38
CD38 表达与 CLL 预后呈负相关。研究发现， CD38 表达患者的疾病无进展生存期（ PFS ）明显缩短，对化疗药物反应差，病情进展迅速，完全缓解（ CR ）率低。 CD38 还是疾病侵袭性的一个重要标志，无论患者的临床分期如何，即使处于 Rai 0 期， CD38 表达患者亦常具有明显的侵袭性。
ZAP-70
ZAP-70 表达与 CLL 的预后相关， ZAP-70 高表达 CLL 患者的中位生存期（ MS ）明显缩短。 Schroers 等将 242 例 CLL 患者分为 ZAP-70+CD38+ 、 ZAP-70-CD38- 、 ZAP-70+ CD38- 或 ZAP-70-CD38+ 三组，无瘤生存期（ TFS ）分别为 30 、 130 、 43 个月。经多因素分析发现， ZAP-70 和 CD38 可作为独立的预后因素，且预后差的染色体改变（ 17p- 、 11q- 、 +12 ）多出现于 ZAP-70+CD38+ 、 ZAP-70+ CD38- 或 ZAP-70-CD38+ 两组；而 13q14 常提示预后较好，多出现于 ZAP-70-CD38- 组。
IgVH 突变
IgVH 基因突变是 CLL 患者一个最可靠的预后因素。无该基因突变的 CLL 患者易出现不典型细胞形态，病情多为晚期，即使采取多种方法进行积极治疗，患者的病情仍进展快速且生存期短；而有 IgVH 基因突变的患者多为典型成熟 B 细胞形态，病情多在早期，进展缓慢，生存期长。 ZAP-70 表达水平与 IgVH 基因突变状态也有很强的相关性。
其他
脂蛋白脂酶（ LPL ）表达同 CLL 预后相关。 Oppezzo 等发现 ,LPL 可预测 CLL 患者的无病生存期（ DFS ）； Heinte 等发现， LPL 高表达患者的 TFS 和总生存期（ OS ）显著缩短，高表达者多伴有预后不良的染色体异常（ p53 缺失、 11q- 、 +12 ），而在预后较好的染色体异常（ 13q- ）患者中则表达水平较低。近来还发现其他一些与 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（ B-CLL ）预后相关的指标，如端粒酶逆转录酶（ hTERT ）阳性患者的 OS 均显著短于阴性者；端粒短患者的 OS 明显短于端粒长者；人类白细胞抗原 G （ HLA-G ）表达阳性患者 PFS 明显短于阴性患者； Mcl-1 基因启动子区域有 6 bp 或 18 bp 插入者较无插入者疾病进展迅速，对化疗反应差， OS 短。
目前国内关于 CLL 预后指标的研究现状
我们选用 D12Z3 、 D13S319 、 p53 、 ATM 、 IGHC 和 IGHV 一组探针，应用 FISH 技术对 104 例初发 CLL 患者进行 +12 、 del(13q14) 、 del(17p13) 、 del(11q23) 和 IgH 基因易位检测。结果发现， del(17p13) 和 del(11q23) 是患者预后不良的指标，而 del(13q14) 是预后较好的指标。应用多参数流式细胞技术检测 71 例 B-CLL 患者的 ZAP-70 和 CD38 表达情况。结果表明， ZAP-70 的表达在整个病程中保持不变，可作为 CLL 一项有效的预后指标，尤其在疾病早期，对治疗方案的选择有一定的指导价值。 CD38 可作为 B-CLL 独立的预后指标，其变化与患者临床进展及转归密切相关。
临床分期系统
临床上估计预后最早、最常用的方法是： Rai 和 Binet 等根据淋巴系统受累范围及是否存在贫血、血小板减少而建立的临床分期系统。但是该分期系统存在缺陷，即在疾病发展过程中每一例处于同一期的患者都有异质性，因此不能预测疾病早期是否进展及进展的速度。
细胞 / 分子遗传学异常
仅 20% 的 CLL 患者可采用常规染色体显带技术（ CC ）检测到克隆性染色体异常。随着荧光原位杂交（ FISH ）及比较基因组杂交（ CGH ）技术的发展，约 80% 的 CLL 患者可检测到染色体异常，其中最常见的是 del(13q14) 、 +12 、 11q- 、 del(17p13) 及 14q+ ，这些异常与预后关系密切。单纯 del(13q14) 常于 Binet A 期出现，预后同正常核型患者相似，若伴有其他染色体异常，则通常预后不佳； +12 在不典型 CLL 中的发生率较高，常在疾病进展期或晚期出现，生存期短；约 20% 的 CLL 患者有 11q- ，发病年龄多较年轻，一般 <55 岁，且病程常表现为侵袭性； del(17p13)CLL 患者的细胞形态多不典型（幼淋 >10% ），血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平增高，多处于疾病晚期，对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短； 14q+ 常涉及 14q32 带，以 t(11;14) 和 t(14;19) 多见，前者可导致位于 14q32 的免疫球蛋白重链（ IgH ）与位于 11q13 的细胞周期蛋白（ CCND1 ）并置，激活 BCL-1 基因，后者导致 IgH 与位于 19q13 的 BCL-3 并置，激活 BCL-3 基因，淋巴细胞形态不典型，疾病进展迅速，预后差。
CD38
CD38 表达与 CLL 预后呈负相关。研究发现， CD38 表达患者的疾病无进展生存期（ PFS ）明显缩短，对化疗药物反应差，病情进展迅速，完全缓解（ CR ）率低。 CD38 还是疾病侵袭性的一个重要标志，无论患者的临床分期如何，即使处于 Rai 0 期， CD38 表达患者亦常具有明显的侵袭性。
ZAP-70
ZAP-70 表达与 CLL 的预后相关， ZAP-70 高表达 CLL 患者的中位生存期（ MS ）明显缩短。 Schroers 等将 242 例 CLL 患者分为 ZAP-70+CD38+ 、 ZAP-70-CD38- 、 ZAP-70+ CD38- 或 ZAP-70-CD38+ 三组，无瘤生存期（ TFS ）分别为 30 、 130 、 43 个月。经多因素分析发现， ZAP-70 和 CD38 可作为独立的预后因素，且预后差的染色体改变（ 17p- 、 11q- 、 +12 ）多出现于 ZAP-70+CD38+ 、 ZAP-70+ CD38- 或 ZAP-70-CD38+ 两组；而 13q14 常提示预后较好，多出现于 ZAP-70-CD38- 组。
IgVH 突变
IgVH 基因突变是 CLL 患者一个最可靠的预后因素。无该基因突变的 CLL 患者易出现不典型细胞形态，病情多为晚期，即使采取多种方法进行积极治疗，患者的病情仍进展快速且生存期短；而有 IgVH 基因突变的患者多为典型成熟 B 细胞形态，病情多在早期，进展缓慢，生存期长。 ZAP-70 表达水平与 IgVH 基因突变状态也有很强的相关性。
其他
脂蛋白脂酶（ LPL ）表达同 CLL 预后相关。 Oppezzo 等发现 ,LPL 可预测 CLL 患者的无病生存期（ DFS ）； Heinte 等发现， LPL 高表达患者的 TFS 和总生存期（ OS ）显著缩短，高表达者多伴有预后不良的染色体异常（ p53 缺失、 11q- 、 +12 ），而在预后较好的染色体异常（ 13q- ）患者中则表达水平较低。近来还发现其他一些与 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（ B-CLL ）预后相关的指标，如端粒酶逆转录酶（ hTERT ）阳性患者的 OS 均显著短于阴性者；端粒短患者的 OS 明显短于端粒长者；人类白细胞抗原 G （ HLA-G ）表达阳性患者 PFS 明显短于阴性患者； Mcl-1 基因启动子区域有 6 bp 或 18 bp 插入者较无插入者疾病进展迅速，对化疗反应差， OS 短。
目前国内关于 CLL 预后指标的研究现状
我们选用 D12Z3 、 D13S319 、 p53 、 ATM 、 IGHC 和 IGHV 一组探针，应用 FISH 技术对 104 例初发 CLL 患者进行 +12 、 del(13q14) 、 del(17p13) 、 del(11q23) 和 IgH 基因易位检测。结果发现， del(17p13) 和 del(11q23) 是患者预后不良的指标，而 del(13q14) 是预后较好的指标。应用多参数流式细胞技术检测 71 例 B-CLL 患者的 ZAP-70 和 CD38 表达情况。结果表明， ZAP-70 的表达在整个病程中保持不变，可作为 CLL 一项有效的预后指标，尤其在疾病早期，对治疗方案的选择有一定的指导价值。 CD38 可作为 B-CLL 独立的预后指标，其变化与患者临床进展及转归密切相关。
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