新一代酪氨酸激酶抑制剂的研究

IRIS 试验的 5 年结果进一步证实了伊马替尼治疗慢性髓性白血病 (CML) 的显著疗效 , 成为美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会和欧洲血液学会 (EHA) 年会上的亮点。此后 , 大家开始关注新一代的酪氨酸激酶抑制剂。此类药物中的第一个是达沙替尼 (dasatinib), 用于治疗伊马替尼耐药或无法耐受伊马替尼治疗的 CML 患者 , 该药于 2006 年 6 月 29 日 获 FDA 快速批准。

     　　 IRIS 研究结果显示 , 接受伊马替尼治疗的患者 ,5 年总生存率为 85%, 排除伊马替尼相关死亡后 , 总生存率可提高至 95% 。仅 7% 的患者在治疗过程中由慢性期转入急性期。此外 , 进展为晚期的患者也逐年减少 ,3 年、 4 年和 5 年时分别为 1.6% 、 0.9% 和 0.6% 。

     　　美国 Bethesda 国家心肺及血液研究所 Goldman 指出 , 在伊马替尼应用前 , 约 50% 的 CML 患者在 3~5 年内进展 , 而 IRIS 研究的 5 年结果证实了伊马替尼是 20 世纪白血病治疗中最瞩目的进步。

     　　尽管伊马替尼的成功无可置疑 , 但专家们还是认为有必要寻找新的方法来克服耐药。因为 , 无进展生存期达到 5 年的患者 , 有些并未清除骨髓中的白血病细胞 , 而其他一些可能没有达到细胞学的完全缓解。

     　　 CML 患者存在染色体易位 , 并表达 BCR-ABL 蛋白 , 正是这一异常蛋白导致 CML 的发生。伊马替尼是针对 BCR-ABL 酪氨酸激酶的抑制剂。但一些患者因 BCR-ABL 编码区突变 , 使伊马替尼无法与 BCR-ABL 的 ATP 结合位点结合 , 从而出现伊马替尼耐药。

     　　为了克服耐药 , 通过对伊马替尼进行改良获得了 nilotinib 。与伊马替尼相比 ,nilotinib 能更紧密地结合 ABL 激酶。 SRC 家族抑制剂达沙替尼也显示可以抑制 ABL 激酶。除了 T3151, 上述两个药物在临床前研究中均显示出能够对抗致伊马替尼耐药的 BCR-ABL 突变。体外试验显示 ,nilotinib 和达沙替尼的效力分别比伊马替尼高 25 倍和 325 倍。

       　　达沙替尼和 nilotinib 均耐受性良好 , 但是存在独有的不良反应 , 如达沙替尼可引起胸膜腔积液 ,nilotinib 可引起肝酶升高。

     　　专家预测 , 如果长期的安全性和有效性得到证实 , 这些药物将可一线用于治疗 CML, 从而可能更快速地抑制肿瘤 , 减少突变所致耐药的发生。但酪氨酸激酶抑制剂并不能解决所有的问题。美国学者 Druker 指出 , 有些 BCR-ABL 阳性干细胞无法仅通过酪氨酸激酶抑制剂清除 , 因此为了达到治愈目的 , 还需要其他一些方法 , 如疫苗、细胞免疫治疗等。

     　　 ESH 年会报告了另一项研究 ,Clark 等使用包含 BCR-ABL 连接部分的短肽免疫 19 例 CML 患者。在 13 例对之前伊马替尼治疗反应好的患者中 ,12 例肿瘤负荷进一步减轻 , 并在免疫后持续 12~15 个月。相反 , 在 6 例伊马替尼耐药的患者中 , 仅 1 例对疫苗起反应。 Clark 认为 :“ 传统的药物无法针对原始的 CML 细胞 , 但是疫苗可能有这一作用 , 从而有可能进一步推动 CML 的治疗。 ”